Cholinerge Synapse - Funktion - Störung - Körpereigenes Reparatursystem

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Autoantikörper

Vormals "normale" hilfreiche Antikörper unseres Immunsystems können sich irren und  erkennen körpereigene Zellen, Gewebe, zuweilen ganze Organsysteme nicht mehr als körpereigen an, sondern greifen sie wie körperfremde Eindringlinge an.  Der Körper hält im Normalfall mit "Reparaturen" dagegen. Man könnte von einem Wettlauf zwischen Schädigung und Wiederaufbau sprechen.  Der Vorgang der "Reparatur" wird als Plastizität bezeichnet, weitere Begriffe siehe weiter unten.  (16.08.2016 Freya Matthiessen).

 

Körpereigene Ausgleichsbemühungen!

 

15. August 2016


"...studies in the passive transfer model of LEMS revealed a greater plasticity at the neuromuscular junction than initially anticipated....the degree of plasticity is likely to be a reason for phenotypic differences between individual patients..."

 

Es lohnt sich weiterzulesen.

 

Quelle:
Monika Bradl, Hans Lassmann: Neurologic autoimmunity: mechanisms reveales by animal models.
In: Handbook of Clinicl Neurology , Vol.133 (3rd serious) - Elsevier 2016 S. 121- 143

 


 


 


14. Sept. 2010 / 11. Aug. 2011 /31- Aug. 2011 / 15. Aug. 2016



Typisch für LEMS und MG sind wechselhaft leichte bis schwerste muskuläre "Lähmungen".. Die Symptome (Beschwerden) "fluktuieren". Der Grad der Muskelschwäche ist ja abhängig von der aktuellen Aktivität und Spezfität der Autoantikörper.


Zuweilen kommt es zu einer spontanen länger bis jahrelang anhaltenden  Remission (Besserung der Krankheitssymptome), die nicht mit einer Arzmitteltherapie erklärt werden können.


Was passiert da beim LEMS an der Synapse (Übergang vom Nervenende zum Muskel)? Wenn doch zum Beispiel Antikörper entscheidende Calciumkanäle (VGCC) dauerhaft so schädigen, dass diese Kanäle die Ausschüttung von Acetylcholin (Botenstoff, der den "Befehl des Gehirns"zur Bewegung vom Nervenende zum Muskel bringt) nicht mehr auslösen  können - aber  Betroffene auch ohne Medikamente doch eine Besserung erfahren?


Wenn der Körper bei LEMS keine neuen Impuls-Übertragungs-Wege bewerkstelligen könnte, dann würde eine erfolgreiche medikamentöse Immunsuppression zwar eine Reduktion der Antikörper gegen Calciumkanäle bewirken und damit  lediglich eine weitere Schädigung verhindern. Eine Besserung ist nur über eine körpereigene Reparatur der durch Autoantikörper verursachten Schäden möglich.


Wenn nach Erklärungen für Remissionen gesucht wird, ist die Rede von


Adaption -  Kompensation - Umweglösungen - Ausgleichsbemühungen - Reparatursystem - Neusprossung - sprouting - Plastizität - plasticity - regeneration - compensatory answer - cell turnover...Remission - reversal of symptoms

 

Zitate aus Literaturquellen zu diesem "Wunder"  finden Sie weiter unten.

"Evi" hat eigene Lösungen gefunden. Ihren Rat finden Sie ganz unten auf der Seite.

 

 


Ein Experte, der eine Reihe von Remissionen in vielen Jahren seines Wirkens beobachten konnte,  schrieb mir am 14. September 2010:


"Sehr geehrte Frau Matthiessen....
.....Ich grüsse Sie herzlich und danke für Ihr Engagement. Ihr Wunsch zu einem Artikel zur Remission der Myasthenie und des Lambert-Eaton-Syndroms ist ein ganz wichtiger Aspekt, den ich schon seit Jahren verfolge.... Ich werde mich in Zukunft, wenn etwas mehr Zeit ist, darum kümmern....."


Ich kann kaum beschreiben, wie ich mich auf den Artikel freue, weil ich mich schon lange mit dem Thema "Remission" beschäftige. Aber eben als "Laie" (Laiin?)
Freya Matthiessen".


 

23. Aug. + 14. Sept. 2010  25. Jan. 2011:

 

Spalt zwischen Nerv und Muskel: "Die" cholinerge Synapse.
("die" steht für etliche Milliarden dieses chemischen Impulsübertragungs-Typs)

 

Überarbeitet und ergänzt durch die neue Seite "Remission - Besserung"


Wenn ich also von „elektrischer" Weiterleitung des Nervenimpulses (= neuromuskuläre Transmission) spreche, so ist das korrekt, aber nicht vollständig erklärt:

Nerv und Muskel berühren sich nicht direkt. Dazwischen befindet sich ein kleiner Spalt, die Synapse. Zur Weiterleitung des Impulses in der Synapse, hin zum Muskel, wird der elektrische Impuls in einen chemischen Prozess umgewandelt - der Muskel selbst erhält den Arbeitsimpuls nach Rückumwandlung als elektrischen Reiz. - Muskelarbeit bedeutet: Der Muskel zieht sich zusammen.


Der chemische "Bote" (der Botenstoff,  die Transmittersubstanz) zwischen Nerv und Muskel ist bei diesen Synapsen das Acetylcholin (daher „cholinerge Synapse").

Damit Acetylcholin (ACh) am Nervenende - an der motorischen Endplatte - bereitgestellt werden kann, bedarf es funktionstüchtiger Calciumkanäle. Ohne Einstrom von Calcium (-Ionenpäckchen) wird kein Acetylcholin freigesetzt. Ohne Acetylcholin kommt kein Impuls beim Muskel an.

Wie viel Acetylcholin jeweils für einen Impuls zur Verfügung steht, hängt davon ab, wie lange Calcium freigesetzt wird. Die Dauer wird von Kaliumkanälen bestimmt. Über den medikamentös verabreichten Kaliumkanalblocker 3,4-Diaminopyridin  kann eine verlängerte Öffnungszeit der von Antikörpern ( Your Link ) verschonten, oder über das körpereigene Reparatursystem (s.u.) neu gebildeten Calciumkanäle,  erzielt werden. Ergebnis: Mehr Acetylcholin, verbesserte Impulsübertragung, erhöhte Muskelleistung.

Vorsicht: Überdosierung von 3,4 Diaminopyridin kann zu einer gefährlichen Muskelschwäche führen, bis hin zu Atemnot und mehr.
 
Bei LEMS wird die Impulsübertragung auf der Seite des motorischen Nervs (= präsynaptisch) durch Antikörper , die sich gegen Calcium-Kanäle richten, verschlechtert. Da diese Kanäle (Poren) elektrisch aktiviert werden, nennt man diese "spannungsabhängige bzw. spannungsgesteuerte Calcium-Kanäle". Spannung wird in Volt gemessen, daher der englische Begriff "voltage gated calcium channels". Kurz: VGCC.

Es gibt verschiedene Typen von Calciumkanälen (und da unterscheidet der Wissenschaftler noch Untereinheiten). Ursächlich für die Muskelschwäche bei der  autoimmunen Form von LEMS ist die Blockade der VGCC Typ P/Q.


Da Bewegungsimpulse Nerv-Muskel elektrisch funktionieren, kann im Elektromyographischen Labor der Grad der Funktionsfähigkeit der neuromuskulären Impulsübertragung (der neuromuskulären Transmission) gemessen werden (EMG). Mit Hilfe von Elektroden (Plättchen auf der Haut oder „genadelt") kann per elektrischer Reizung des Nervs in einer festgelegten Stärke und bestimmter zeitlicher Abfolge die Muskelantwort auf einen Reiz bewertet werden. Geübte Untersucher (Diagnostiker) können im Fall einer Blockade feststellen, an welcher Stelle der Endplatte des Nervs die Störung auftritt.

 

Warum sagt der Antikörper-Titer dem Arzt und mir nicht unbedingt etwas über die Schwere meiner Erkrankung?


Sie haben sich vielleicht auch schon einmal gefragt, wieso die Muskelschwäche nicht im selben Verhältnis zu- oder abnimmt mit der Anzahl der Antikörper, wie sie im chemischen Labor gemessen wird.

 

(1) Im chemischen Labor wird die Anzahl der im Blut zirkulierenden Antikörper zu einem bestimmten Zeitpunkt gemessen. Wieviele Antikörper ihr Ziel, die Calciumkanäle an der motorischen Endplatte, erreichen, ist damit nicht bestimmt.

 

(2) Dieselbe Anzahl der Antikörper erzeugt in verschiedenen Individuen nicht dieselben Symptome und keine vergleichbare Schwere der Erkrankung..

 

(3) Bei einzelnen Patienten korreliert der Anstieg oder die Verminderung der Zahl der Antikörper mit den individuellen Beschwerden.

 

Korrelation: Wechselbeziehung; linearer Zusammenhang

 

(4) Möglicherweise gibt  die Höhe des Titers zum Zeitpunkt des Ausbruchs von LEMS bestimmte Hinweise auf den Verlauf der Erkrankung, daran wird geforscht.

 

Adaption - Kompensation

(5) Im Tierversuch (Mausmodell /Übertragung von menschl. LEMS-AK) ) wurden in dem berühmten Labor unter Leitung von Prof. Angela Vincent folgende, defektausgleichende körpereigene Mechanismen festgestellt:

"... a significant reduction in P/Q-type VGCCs was paralleled by an increase in L- and R-type VGCCs. These results...may represent a mechanism by which the pathogenic effects of LEMS IgG are reduced."

     Quelle:
     B Lang, A Pinto, F Giovanni, J Newsom-Davies, A Vincent:  
     Pathogenic autoantibodies in the lambert-eaton myasthenic syndrome.
     In: 'Ann N Y Sci (2003) 998: 187-95.
     Article first published online: 24 JAN 2006 | DOI: 10.1196/annals.1254.019


increase - Zunahme; may - hier: möglicherweise (!);  pathogenic - krankmachend

 

(6) "LEMS is an autoimmune disorder of peripheral cholinergic transmission in which autoantibodies to the presynaptic P/Q-type voltage-gated calcium channels (VGCC) decrease the release of acetylcholine at the neuromuscular junction resulting in muscle weakness. P/Q-type VGCC regulates most of the neurotransmitter release and L-type VGCC regulates the remainder."

Quelle:
Yukio Hiroi et al:
Exacerbation of Lambert-Eaton Myasthenic Synrome Caused by an L-type Ca2+ Channel Antagonist.
In: Japanese Heart Journal. Vol. 44 (2003), No. 1 pp. 139-144

 

(7) "As a compensatory mechanism, researchers in Oxford suggested a shift in the dependence of ACh release from the P/Q-type to other types of VGCC. We have also focused on G protein-coupled mAChRs and neurotrophins, which may affect both P/Q-type VGCC and clathrin-independent "kiss-and-run" synaptic vesicle recycling (fast-mode of endocytosis) via protein kinase C activation. We hypothesize that these signaling cascades help to compensate for the immune-mediated defects in calcium entry in LEMS, compensation that may frequently be restricted by the coincident anti-M1 mAChR antibodies in this disease."

     Quelle:           
     M. Takamori: Lambert-Eaton myasthenic syndrome:  
     Search for alternative autoimmune targets and possible compensatory mechanisms
     based on  presynaptic calcium homeostasis.    
     In: J Immunol 2008 Sep 15;201-202:145-52.

 

 

(8) "The LEMS antibodies downregulate the P/Q-type VGCC function and upregulate the other types of VGCC function, suggesting a plasticity to compensate neurons for defective presyaptic function in LEMS": [18: Litqu. wird noch ergänzt.FM]

Quelle:
M. Takamori:
Lambert-Eaton myasthenic syndrome as an autoimmune calcium channelopathy.
In: Biochem Biophys Res Commun. 2004 Oct. 1;322(4):1347-51(Elsevier)


"Wettlauf" zwischen Blockade und synaptscher Neusprossung
siehe auch:"Begriffe Remission und Reparatursystem"

 

 

Renommierte Forscher in Holland berichteten schon 1992 von einem vermutlichen körpereigenen Ausgleichsbemühen gegenüber der Schädigung durch Antikörper:

(9) "We performed a quantitative study on intercostal muscle biopsies of five patients. The...finding was an enlargement of the area of contact between nerve and muscle, which was interpreted as a compensatory phenomenon."

         Quelle:        
         L K G M Hesselmans et al:       
         Secondary changes of the motor endplate in Lambert-Eaton myasthenic syndrome:
         a quantitative study.     
         In: Acta Neuropathologica. (1992) 83: 202-206. Neu veröffentlicht 2004 im Springer Verlag.

 

intercostal: Musculi intercostales externi /Rippenhebermuskel, wichtig für die Atmung; biopsy - Biopsie: Lebend-Entnahme einer Gewebeprobe;
enlargement: Ausdehnung, Vergrößerung (der Fläche);
compensatory phenomenon: (körpereigenes)  kompensatorisches Phänomen.

 

Die oben zitierten Arbeiten bieten eine sehr ausführliche Liste weiterführender Literatur zum Thema.

 

 

"Bei anhaltender schwerwiegender Schwäche trotz 3,4-Diaminopyridin (DAP) sollte eine Immuntherapie erwogen werden." Quelle: Jan Verschuuren: Neuromuscular Disorders 16 (2006)48-196.

 

(10) "More than 85% of patients have clinically significant benefit from 3,4-diaminopyridine (DAP). In over half of these, the improvement is marked. If severe weakness persists despite DAP, immunotherapy should be considered."

 

Quelle:
Sanders DB: Lambert-eaton myasthenic syndrome: diagnosis and treatment.
In: Ann N Y Acad Sci. 2003 Sep;998:500-8.

 

 

(11) "Weakness and autonomic dysfunction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) can be partially or fully controlled by 3,4-Diaminopyridine...Prednisolone (1.5 mg per kg of body weight administered on alternate days, maximum dosage is 100 mg) is indicated in those with paraneoplastic or nonparaneoplastic LEMS who fail to respond sufficiently to symptomatic treatment. The addition of azathioprine or cyclosporine [und inzwischen weiteren Substanzen] is indicated as corticosteroid sparing medications in nonparaneoplastic LEMS." ... Intravenous immunoglobulin or plasma exchange (PE) plasmapheresis) provides short-term improvement"

 

Quelle:
John Newsom-Davis, MD:
Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome.
In: Current Treatment Options in Neurology
2001, 3:127-131

 

(12) Die Autoren (siehe Quellennachweis unten) halten es für möglich, dass die
anti-VGCC-Antikörper vom Typ P/Q ein Marker für die Aktivität  eines kleinzelligen
Lungentumors sein könnten. Der Fall:

 

  Zur Zeit der Diagnose "Lambert-Eaton-Myasthenia-Syndrom" bei einem 75jährigen 
Mann mit Muskelschwäche und Bewusstseinsstörung betrug der VGCC-Antibody titer 11.901 pmol/L.
 
  Die erste Immunadsorption reduzierte den Titer auf die Hälfte, dieser stieg aber 
innerhalb weniger Tage wieder an. Sechs Wiederholungen einer Immunadsorptionen
und die gleichzeitige Prednisontherapie senkten den Titer unter 390 pmol/L.
Prednison wurde weiterhin verabreicht.
Die Symptome des Patienten besserten sich in den nächsten Monaten.
 
  Ein Jahr nach dem ersten Auftreten der Symptome wurde ein kleinzelliger Lungentumor diagnostiziert. 
Zwei Monate zuvor war der anti-VGCC-Ak-Titer auf 1,262 pmol/L aangestiegen.
Er sank nach der Chemotherapie auf 286  pmol/L, war also niedriger als vorher je gemessen.
 
Quelle:
Ishikawa S, Takei Y, Tokunaga S, Motomura M, Nakao Y, Hanyu N.:
Response to immunoadsorption and steroid therapies
in a patient with carcinomatous Lambert-Eaton myasthenia syndrome
accompanied by disturbed consciousness.
In: Rinsho Shinkeigaku. 2000 May;40(5):459-63

 

 

 

(13) The distinct localization of individual subtypes of VDCC at motor nerve terminals during LEMS and the resulting temporal overlap of multiple Ca2-C domains may act as a means to maintain a short-term plasticity until more complex mechanisms can occur (Rosato-Siri et al., 2002) Thus, in LEMS, L-type channels may  [hier zu übersetzen mit "vielleicht". F.M.] assume the role of lost P/Q-type channels in order to maintain a given level of ACh.

 

VDCC: voltage dependent calcium channel  = VGCC: voltage gated calcium channel.

 

Quelle:
Michael T. Flink and William D. Atchison:
Ca2+ Channels as Targets of Neurological Disease:
Lambert-Eaton Syndrome and Other Ca2+ Channelopathies.
Journal of Bioenergetics and Biomembranes, Vol. 35, No. 6, December 2003

 

Flink und Atchison befassen sich sehr ausführlich (22 Seiten) mit dem Thema "Ausgleichsbemühungen" des Organismus an der cholinergen Synapse nach Schädigung von Calcium-Kanälen vom Typ P/Q bei LEMS:

"The purpose...is to describe in detail the alteration of Ca 2+channel function......paticularly with respect to recent studies suggesting that adaptive changes occur in the process controlling acetylcholine (ACh) release from motor axon terminals."

 

 

(14) Vgl. auch:

Rosato-Siri, M. D., Piriz, J., Tropper, B. A., and Uchitel, O. D. (2002).Eur. J. Neurosci. 15, 1874-1880.
Rosato-Siri, M. D., and Uchitel, O. D. (1999). J. Physiol. (Lond.) 514,533-540.

 

 

(15) Bei der paraneoplastischen Form des LEMS (LEMS + Tumor) besteht die Möglichkeit einer Remission, wenn die Ursache - hier der Tumor - entfernt ist.

 

"The Lambert-Eaton myasthenic syndrome and myasthenia gravis are diseases of the neuromuscular junction, which can recover its function once the causal insult has resolved, because there is no loss of the parent neuron. .... patients with these disorders, like those with the Lambert-Eaton myasthenic syndrome, have the potential for recovery. "(p.1551)

 

Quelle:
Robert B. Darnell, M.D., Ph.D., and Jerome B. Posner, M.D.
Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System.
N Engl J Med 2003;349:1543-54.

 

(16) Myasthenia gravis

„...Antikörper...verursachen...eine Verminderung funktionstüchtiger Acetylcholin-Rezeptoren und schließlich eine Zerstörung der postsynaptischen Membran"

 

„Der natürliche Ersatz von funktionstüchtigen Acetyl-Rezeptoren reicht schließlich nicht mehr aus, um diesen vorzeitigen und beschleunigten Abbau zu kompensieren. Wenn mehr als 50% der Acetylcholin-Rezeptoren in ihrer Funktion gestört sind, bricht der sog. Sicherheitsfaktor zusammen, und es kommt dann zur belastungsabhängigen Muskelfunktionsstörung."

 

Quelle:
Prof. Dr. F.. Schumm: Myasthenia gravis
41. Kongress der Ärztekammer Nordwürttemberg
27. bis 29. Januar 2006 Stuttgart

 

 

(17) "A case of Lambert-Eaton's syndrome with onset 18 months prior to detection of an epidermoid cancer of the larynx is reported. Regression of the syndrome, and its total remission over 10 years without treatment following excision of the tumor, suggested a possible relationship as a paraneoplastic disorder"

 

Das Lambert-Eaton-Syndrom kehrte allerdings, wenn auch milde,  nach den 10 Jahren ohne Beschwerden zurück, ohne dasserneut ein Krebs festgestellt wurde.

 

Quelle auf Französisch:
Ferroir JP., Hervier-Caen C. et. al.:
[REmission of Lambert-Eaton syndrome over a 10-year period.
Recurrence without evidence of tumor at autopsy].
Rev Neurol (Paris). 1989;145(12):851-2

 

(18) Sehr interessant auch zum Thema Neubildung / Regeneration/Reinnervation von Synapsen,
und der Rolle von Nifedipin, Verapamil und Ryanodine:

 

                               O.P. Balezina, P.O. Bogacheva, T. Yu.Orlova (Russland):
                               Effect of L-type Calcium Channel Blockers
                               on Actiity of Newly Formed Synapses in Mice.
                               Bulletin 0f Experimental Biology and Medicine, Vol 143 No 2, 2007 Physiology.

 

 

 

 

                                              Immunsuppression: Your Link

 

 

 




EVI (Your Link) empfiehlt:

Leb gesund, damit dein Körper die Kraft für Reparaturmaßnahmen und "Umweglösungen" (adaptive Maßnahmen) hat.


Als Laiin schätze ich, dass Bewegung adaptive Möglichkeiten anregt.
Warum sollte der Körper "sich bemühen", wenn dafür kein Bedarf besteht, d.h. wenn
nicht im Rahmen des Möglichen Muskelarbeit geübt - zumindest versucht - wird?


Vermeide Neid, Missgunst und falsche Vergleiche mit Menschen, denen es
besser geht - oder vermeintlich besser geht - und die andere Wege als du
beschreiten:


Gefangen in Hass feuerst du nur deine körpereigenen Abwehrkräfte an:
Der Körper stellt sich auf höchstmögliche Abwehr ein und lässt dich nachts
nicht schlafen. Denn:


"Bereit sein zum Kampf ist alles - mit möglichst vielen Antikörpern"!!??

© Evi.Denz [at] gmx.net